Figlia di un bancario, John Thomas, e della proprietaria di un salone di bellezza, Rose, aveva un fratello più grande di quattro anni, Tom. Ottenne il suo primo ruolo importante nel 1982, quando venne ingaggiata per interpretare Jenny Wilder nello sceneggiato La casa nella prateria. Dopo essere apparsa come guest star in molte fiction, negli anni ottanta, tra le quali Magnum, P.I., 21 Jump Street e Airwolf, dal 1986 al 1988 interpretò il ruolo di Kris Witherspoon nella serie Vita col nonno. Aveva origini irlandesi.

Nel 1982, dopo essere apparsa nel film di Ron Howard Night Shift – Turno di notte, e dopo aver prestato la voce a Teresa nel cartone animato Brisby e il segreto di NIMH, ottenne un ruolo secondario nella commedia Girls Just Want to Have Fun insieme a Sarah Jessica Parker. Nel 1989 partecipò al film Schegge di follia, con Winona Ryder.

L’attrice riscosse i suoi maggiori successi grazie al produttore televisivo Aaron Spelling. Dopo avere interpretato Brenda Walsh nella serie TV Beverly Hills 90210, Shannen impersonò Prue Halliwell nella serie TV Streghe. La Doherty si presentò al provino insieme con Holly Marie Combs, sperando di ottenere il ruolo di Piper, ma alla fine l’esito fu inverso. Nel 2001 lasciò la serie, dopo tre stagioni.

Nel 1994 uscì il film Sesso bendato – In balia dell’assassino, che ricevette critiche negative. Il regista Kevin Smith la rilanciò l’anno successivo nel film Generazione X.

Nel 2001 girò insieme con Julian McMahon il film TV Another Day, mentre nel 2002 fu ancora Kevin Smith a dirigerla nel film Jay & Silent Bob… Fermate Hollywood!. Nel 2003 e 2004 presentò il reality show Scare Tactics sulla rete statunitense Sci Fi Channel. Fu una dei protagonisti della serie TV North Shore, un ritorno alle sue radici di attrice da soap opera. Nel 2005 partecipò alla serie comica per la TV Love, Inc., ma lasciò il programma pochi mesi prima dell’esordio.

Nel 2006 fu la conduttrice del reality show Breaking Up with Shannen Doherty – Un’amica come Shannen. Il programma, durato tredici puntate, vedeva fidanzati in crisi decidere del loro futuro sentimentale. Tornò a vestire i panni di Brenda Walsh nella prima stagione del telefilm 90210, sequel del vecchio telefilm Beverly Hills 90210, in onda sul canale statunitense The CW dal 2 settembre 2008.

Nel 2010, in coppia col ballerino Mark Ballas, fu una delle concorrenti della decima edizione di Dancing with the Stars, avendo dichiarato di parteciparvi per accontentare il padre, malato di cuore. Si classificò ultima, venendo infatti eliminata dal televoto dopo sole due puntate. Nell’autunno 2010 pubblicò la sua autobiografia Badass: A Hard-Earned Guide to Living Life With Style and (the Right) Attitude.

Nel 2015 fu trasmesso un reality on the road dal titolo Off the Map with Shannen & Holly, in cui la Doherty si ricongiunse all’ex collega e migliore amica Holly Marie Combs.

Nell’agosto 2015 dichiarò di avere un cancro al seno, diagnosticatole nel marzo dello stesso anno  e aggiuntosi alla malattia di Crohn, di cui l’attrice era affetta sin dall’infanzia. Nel 2017 annunciò di essere guarita dal cancro, ma l’anno successivo comunicò di doversi operare di nuovo. Il 4 febbraio 2020, durante un’intervista al programma Good Morning America, rivelò il ritorno del cancro al seno, giunto oramai al quarto stadio. Nel 2023 fu operata per metastasi al cervello.

È morta il 13 luglio 2024 a causa di un cancro: la notizia del decesso è stata data dalla portavoce dell’attrice. Come da sua volontà, dopo la cremazione, le ceneri sono state sparse in una zona di Malibù insieme con quelle del padre e del suo cane.